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Cialis®

(Tadalafil)

Farmacologicamente è un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5): riuscendo a rilassare la muscolatura liscia, provoca una dilatazione dei vasi sanguigni; questo comporta un maggiore

afflusso di sangue nei corpi cavernosi del pene provocandone l'erezione o una diminuzione della resistenza pressoria all'interno dei vasi polmonari.

 

Meccanismo d'azione

L'erezione durante la stimolazione sessuale è causata da un aumento del flusso sanguigno

all'interno dei corpi cavernosi del pene. Questo meccanismo è mediato dal rilascio di ossido

nitrico (NO) dai terminali nervosi delle cellule endoteliali, il quale stimola la sintesi di GMP ciclico nelle cellule muscolari lisce che, a sua volta, provoca il loro rilassamento e quindi un aumento

del flusso sanguigno.

Tuttavia senza una stimolazione sessuale, tali farmaci sono del tutto inefficaci.

Indicazioni

 

Disfunzione erettile

Il tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) guanosin monofosfato ciclico (cGMP) specifico. Quando la stimolazione sessuale determina il rilascio locale di ossido di azoto, l’inibizione della PDE5 da parte del tadalafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Questo determina il rilassamento della muscolatura liscia e l’afflusso di sangue nel tessuto del pene, provocando un’erezione.

Il tadalafil non ha effetto in assenza di stimolazione sessuale.

 

Iperplasia prostatica benigna

La molecola si è rivelata efficace nel trattamento e nella prevenzione dei sintomi dell'iperplasia prostatica come l'incontinenza urinaria.

 

Ipertensione polmonare arteriosa

Il farmaco presenta un effetto a livello arterioso polmonare causando vasodilatazione, così da abbassare la resistenza pressoria.

Effetti indesiderati

 

I più comuni effetti indesiderati che possono insorgere in seguito all'uso di tadalafil comprendono mal di testa, dolore o disordini gastrointestinali, dolori muscolari come mal di schiena, vampate o rinorrea. Tali effetti solitamente permangono finché la molecola non viene metabolizzata ed eliminata, quindi per un periodo di circa 36-48 ore.

Disturbi visivi

 

Nel maggio del 2005 (quindi quando il tadalafil era già stato autorizzato al commercio) la FDA rilevò che l'uso di inibitori della fosfodiesterasi di Tipo 5 era associato raramente ad un danneggiamento della vista collegato alla NAION (Neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica). Sebbene non sia stata dimostrata una relazione diretta causa-effetto dall'uso del tadalafil, i medici vennero informati di tale scoperta e l'avvertenza riportata sui fogli illustrativi del medicinale.

 

Disturbi uditivi

Nell'ottobre del 2007 venne identificato un ulteriore effetto indesiderato non rilevato negli studi pre-autorizzazione: la rara possibilità di perdita improvvisa dell'udito[7].

Chimica

 

Da un punto di vista chimico il tadalafil è considerato una 2,5-dichetopiperazina e una 1,2,3,4-tetraidro-β-carbolina;

 

Può essere sintetizzato partendo dall'estere metilico del (D)-triptofano e piperonale attraverso una rezione di Pictet–Spengler a cui segue una condensazione con cloruro cloroacetico e metilamina per chiudere l'anello dichetopiperazinico:

 

Durata d'azione

Dei tre farmaci inibitori della PDE5 attualmente disponibili in commercio (sildenafil, tadalafil e verdenafil), il tadalafil si distingue per una durata d'azione nettamente maggiore (circa 17 ore) rispetto agli altri (circa 4-5 ore). Questo ha contribuito al suo soprannome di "The week-end Pill".

 

Inoltre, la maggiore emivita del farmaco è alla base del suo impiego nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare.

 

Metabolismo

La metabolizzazione del tadalafil avviene quasi esclusivamente a carico del Citocromo P-450, di conseguenza l'uso concomitante di inibitori della sua isoforma CYP3A4 (come ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo ed eritromicina) può aumentarne notevolmente la concentrazione all'interno dell'organismo.

Confronto con gli altri inibitori della PDE5[6]

 

Tadalafil, sildenafil e vardenafil agiscono inibendo non solo la PDE5 ma anche la PDE6, 1 e 11 sebbene in misura differente.

 

Il sildenafil e il vardenafil agiscono sul PDE6, un enzima presente negli occhi in misura maggiore rispetto al taladalfil: alcuni utilizzatori di sildenafil hanno presentato una maggiore sensibilità alla luce a causa dell'inibizione di tale enzima; anche la PDE1 è inibita maggiormente da sildenafil e verdenafil: presente nel cervello, cuore e muscolatura liscia, si ipotizza che una sua inibizione possa condurre a vasodilatazione, rossore e tachicardia.

 

Il tadalafil riesce ad inibire maggiormente la PDE11, la quale è espressa nella muscolatura scheletrica, nella prostata, nel fegato, nei reni. Gli effetti dell'inibizione di tale enzima però non sono attualmente conosciuti.

 

Altre informazioni

Meno dello 0,0005 % della dose somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti sani. convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità per dosaggi ripetuti, genotossicità, potenziale 5.2 Proprietà farmacocinetiche Compromissione renale (p = 0.538). Non vi sono state inoltre evidenze di efficacia dalle analisi secondarie effettuate in questo rispetto alla sera) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durata DMD in trattamento con corticosteroidi. L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi plasmatica media osservata (Cmax) è ottenuta ad un tempo medio di 2 ore dopo la somministrazione. La nei soggetti sani. Anziani I dati non-clinici non mostrano nessun rischio particolare per l’uomo sulla base degli studi L’esposizione (AUC) al tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il 19 % del valore I profili farmacocinetici del tadalafil nei soggetti sani sono lineari rispetto al tempo e alla dose. A dosi valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive.14 5.3 Dati preclinici di sicurezza studio. I risultati complessivi sulla sicurezza di questo studio in generale sono stati in linea con il Biotrasformazione dosaggio.

  Distribuzione superiori a 2,5-20 mg, l’esposizione (AUC) al tadalafil aumenta in proporzione alla dose. Le Assorbimento efficacia nel rallentare il declino della deambulazione, valutata con l’endpoint primario della distanza L’esposizione (AUC) al tadalafil nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata (Classi A e tadalafil a dosi giornaliere pari o superiori a 25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 Soggetti sani anziani (65 anni o più), dopo somministrazione orale, hanno avuto una clearance del Il tadalafil è metabolizzato principalmente da parte del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4. Il In pazienti pediatrici con Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) è stato condotto un singolo studio in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della disfunzione erettile. Vedere profilo di sicurezza noto di tadalafil e con gli eventi avversi attesi nella popolazione pediatrica con 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo, somministrati giornalmente. Tadalafil non ha mostrato percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD): la variazione media dei minimi quadrati (LS) della 6MWD a 48 In studi di farmacologia clinica, utilizzando una singola dose di tadalafil (da 5 a 20 mg), l’esposizione riduzione della spermatogenesi.

Vedere anche paragrafo 5.1 Non c’è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano I profili farmacocinetici determinati con uno studio di popolazione in pazienti con disfunzione erettile plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale. nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg. cancerogeno e tossicità per la riproduzione. significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio. può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della somministrazione (la mattina Popolazione pediatrica concentrazioni osservate del metabolita. ratti, non fu osservato nessun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina in meno potente del tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non è atteso che sia clinicamente attivo alle trattato con tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0.307) e -59,1 m nel gruppo trattato con tadalafil 0,6 mg/kg soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni. Questo effetto dovuto all’età non è clinicamente distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il 94 % del tadalafil si lega alle proteine incluso un periodo di 48 settimane in doppio cieco in cui i pazienti sono stati randomizzati a tadalafil concentrazioni plasmatiche all’equilibrio sono raggiunte entro 5 giorni dalla somministrazione Linearità/non linearità gravidanza, l’AUC per il farmaco libero calcolato a questo dosaggio fu circa 18 volte l’AUC Non c’è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. In cani trattati da 6 a 12 mesi con randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in parallelo è stato eseguito su 331 ragazzi con pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Non ci principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte ricevuto fino a 1.000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei DMD, di 7-14 anni di età, che assumevano contemporaneamente terapia corticosteroidea. Lo studio ha emodialisi la Cmax è stata del 41 % più alta di quella osservata nei pazienti sani. L’emodialisi dell’assorbimento.

13 settimane è stata di -51,0 metri (m) nel gruppo trattato con placebo, rispetto a -64,7 m nel gruppo La velocità e la durata dell’assorbimento del tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto CIALIS Compromissione epatica giornaliera. sono dati disponibili sulla somministrazione di dosi di tadalfil una volta al giorno a pazienti con Il volume medio di distribuzione è approssimativamente di 63 l, indicando che il tadalafil si 61 % della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36 % della dose). dell’AUC nei soggetti sani. Questa differenza dell’esposizione non richiede un aggiustamento del Eliminazione (AUC) al tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con compromissione renale lieve La clearance media del tadalafil, dopo somministrazione orale, è 2,5 l/ora e l’emivita media è 17,5 ore (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a compromissione epatica. Se CIALIS è prescritto una volta al giorno, deve essere eseguita un’attenta B secondo la classificazione di Child-Pugh) è confrontabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10 mg.

  Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di CIALIS in Il tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione sono simili a quelli rilevati nei soggetti senza disfunzione erettile. Pazienti diabetici volte maggiore [intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose di 20 mg), tadalafil inferiore, determinando un’esposizione (AUC) più alta del 25% rispetto a quella osservata nei in cui non è stata osservata alcuna evidenza di efficacia. Lo studio con tadalafil a 3 bracci, contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil. Il tadalafil è eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il biodisponibilità assoluta del tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata. paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico. 50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei pazienti in si è verificata una regressione dell’epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una Popolazioni particolari.

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