Nuovo documento IARC (International Agency for the Research on Cancer) sullo screening per il carcinoma cervicale

 


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E' apparso nel sito della IARC (www.iarc.fr, cliccare su "press releases") un documento che cerca di fare il punto sullo stato dell'arte dello screening per il cervicocarcinoma. Si parla praticamemnte di tutto e si fanno una serie di considerazioni interessanti, che possono promuovere azioni specifiche di modifiche, anche dei protocolli esistenti. E' chiaro che se ne parlerà a Napoli, ma mi sembra utile che si cominci a leggere il documento e, se possibile, a fare le proprie osservazioni in questo forum di discussione.
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Ciatto Stefano  (18 Maggio 2004)

Il documento IARC affronta molte problematiche e su molte delle affermazioni che fa ci sarebbe da discutere, e probabilmente lo si farà nei prossimi mesi. Spero che questo forum di discussione sia un posto dove verrà fatto.
Mi voglio per ora soffermare su tre aspetti e fare alcune osservazioni.

  1. in tema di follow-up di soggetti trattati con LEEP o conizzazione per CIN di alto grado il documento IARC suggerisce "...dopo un check-up a 6 mesi con colposcopia e citologia, il follow-up si può basare sulla sola citologia a intervalli annuali fino a 10 anni, con colposcopia in caso di anormalità citologica....."
    la raccomandazione è in contrasto con ciò che si conosce da numerosi studi clinici di follow-up che dimostrano che le recidive (o persistenze) si manifestano nel primo, al massimo nei primi due anni, per avere poi un andamento che non giustifica una sorveglianza diversa da quella dello screening triennale: trovo pertanto che prefigurare come scontato un follow-up citologico annuale per 10 anni sia assai discutibile

  2. in tema di colposcopia il documento si limita a 6 righe di cui una dedicata a sminuire la sensibilità della colposcopia dato che "...studi recenti mostrano che la biopsia mirata ha una sensibilità per CIN2+ del 57%...". Che la biopsia mirata abbia dei limiti è noto da tempo, ma gli studi di LEEP successiva a biopsia mirata negativa "non convincente" (per grading colposcopico G2 o citologia: in genere si tratta di una minoranza di casi) rivelano un tasso di CIN2+, sottostimato alla biopia mirata, dell'ordine del 10%: se si assume la LEEP come un buono standard di riferimento per la presenza di CIN2+, la sensibilità della biopsia mirata, considerando tutti i casi di CIN2+ diagnosticati in prima istanza, è ben superiore al 57%. Se ci si riferisce poi alla casistica complessiva, ad includere tutti i CIN2+ diagnosticati, la sensibilità è possibilmente anche maggiore. Se fosse vero che la colposcopia e la biopsia mirata perdono il 50% dei CIN2+ l'unica raccomandazione logica sarebbe quella del see-and-treat con LEEP (o cono) a tutti gli HSIL. Giusto è ricordare che la biopsia mirata ha dei limiti, e quindi che un negativo va rivalutato alla luce della citologia, del quadro colposcopico e della storia del soggetto, ma da questo a mettere in discussione la colposcopia come standard di diagnosi quando si sa quanto lo screening, avvalendosi proprio di tale colposcopia, sia efficace, mi pare un pò eccessivo.
  3. in tema di HPV si afferma che esiste convincente evidenza che lo screening mediante HPV si almeno altrettanto buono ("good") di quello citologico. Se per "buono" si intende "sensibile", posso convenire. Se si intende "efficace", è verosimile che lo sia. Ma non è certo più "buono" in termini di specificità, o in termini di costi (psicologici, economici, da sovradiagnosi e sovratrattamento), in conclusione in termi di "costo-efficacia". E non è che i costi non interessino, dato che lo stesso documento IARC perora l'inutilità dello screening citologico annuale, che è certamente altrettanto sensibile (verosimilmente di più) ed efficace (solo un poco di più nel classico studio IARC) di quello triennale. Ma è giusto schierarsi contro lo screening citologico annuale che moltiplica sostanzialmente per tre, rispetto al triennale, costi, biopsie, paure, sovradiagnosi e sovratrattamenti. Per i dati che sono oggi noti (prevalenza e predittività di HPV+), anche lo screening con HPV espone a rischi simili e quindi la conclusione che lo screening mediante HPV è almeno altrettanto "buono" la prenderei con le molle: in sostanza mi sembra un pò prematura, in attesa di dati esaustivi sulla costo-efficacia, come se il documento volesse "promuovere" lo screening con HPV con un pò troppa fretta.... 


 

 

Del Mistro Annarosa  (19 Maggio 2004)

Intervengo sul terzo dei tre punti proposti per la discussione, il test HPV:

  • nel documento dello IARC si raccomanda che "modifiche delle modalità di screening in programmi di screening esistenti necessitano di essere introdotte in un modo che faciliti una valutazione rigorosa dell'efficacia a lungo termine, e questo è meglio ottenibile incorporando la randomizzazione": mi sembra una raccomandazione importante che sottolinea come il test HPV abbia ancora bisogno di essere valutato in studi controllati per il suo utilizzo nello screening; lo studio multicentrico in corso in Italia potrà dare risposte a questo proposito;

 

  • alla giornata su HPV tenutasi a Verona il 30 aprile, la Dott.ssa Franceschi e il Dott. Ronco (che hanno fatto parte del panel di esperti che ha redatto il documento) hanno sottolineato che il test HPV può essere utilizzato come test di screening in quei Paesi che ancora non hanno un programma di screening e dove è difficile poter effettuare uno screening citologico.


Mi sembra inoltre importante sottolineare che come per lo screening citologico anche per il test HPV è fondamentale il controllo di qualità.


 

Naldoni Carlo  (21 Maggio 2004)

Dibattito gisci su utilizzo del test HPV e nuovo documento IARC
Ho già inviato a Stefano una prima mia valutazione sul documento IARC che trovo sicuramente puntuale e informativo come compendio sulla situazione attuale delle conoscenze e con alcuni punti discutibili:
Vorrei accentrare la mia attenzione su alcuni punti che mi stanno a cuore in questo momento:
1) problema test HPV: bisogna distinguere fra cosa si potrebbe fare subito e cosa si ipotizza per il futuro anche prossimo venturo: io credo che al di là di tutte le considerazioni e perplessità ci siano oggi dati di letteratura sufficienti per aprire alla possibilità di utilizzare anche l'HPV test sia per il triage delle alterazioni ASCUS, sia per il follow-up delle lesioni trattate di alto grado (CIN2+) a condizione che il prelievo sia unico quindi con fissazione su mezzo liquido: questo comporta la predisposizione di una strategia di approfondimento e di follow-up che preveda più opzioni (dai controlli mediante pap-test prima dell'invio o meno in colposcopia, al richiamo per colposcopia anche se questo andrebbe molto alleggerito e reso più mirato, alla possibilità di utilizzo dell'HPV test come triage e per selezionare i casi trattati a maggior rischio di recidiva) a seconda delle disponibilità, delle propensioni e delle risorse disponibili (il richiamo al costo/beneficio non è affatto superfluo ed i medici ne devono comunque tenere conto) a condizione però di tenere sotto costante controllo con i parametri epidemiologici più volte indicati da Ciatto (il VPP prima di tutti) quello che si fa, e di fare in modo di alleggerire sia il lavoro del secondo livello diagnostico, mirandolo meglio ed aumentando quindi il VPP, sia di limitare al massimo nei tempi (il documento IARC continua a parlare di follow-up decennale che francamente mi sembra esagerato viste le attuali conoscenze: lo considero più una cosa sfuggita all'attenzione del gruppo che una reale convinzione dei componenti), nella periodicità dei controlli e nel numero delle donne da controllare, il follow-up, selezionando quelle a rischio di recidiva da quelle non a rischio, uscendo quind da quel circolo vizioso che attualmente viene gestito da molte parti e che porta ad inutile stress le donne che vi ricadono ed ad un inutile spreco di risorse le strutture che lo praticano.

A tal proposito vorrei chiedere a Bellomi, un po' provocatoriamente ma mi perdonerà, quale sia il VPP dei pap-test da lui indicati come negativi ma che vengono richiamati ad una anno (anche dopo il primo pap-test se non
sbaglio) o prima dei tre anni canonici per varie ragioni (ASCUS mascherati da altro? Non nascondiamoci dietro le parole!), quindi quante lesioni si nascondano (ovviamente di alto grado, il resto interessa poco) dietro quella categoria indicata come negativa? Nello screening della Regione Emilia-Romagna il VPP dell'ASCUS va dal 5 al 7% circa come media regionale con notevoli variazioni da intervento ad intervento (tasso di richiamo al II livello diagnostico, quindi colposcopia ed eventuale biopsia, ma il protocollo diagnostico-terapeutico è in fase conclusiva di revisione, dal 2.9 al 3.2 e con percentuale di ASCUS fra le richiamate che varia dal 50 al 60%; è in applicazione controllata la nuova classificazione TBS 2001 di cui vi daremo i risultati non appena disponibili, al momento nessuno usa il test HPV se non Bologna anche per Ravenna e Imola ma nell'ambito del trial HPV in corso).

Per l'utilizzo del test HPV come test di screening: è in corso un interessante trial italiano multicentrico sull'argomento, i primi risultati appaiono molto interessanti, lo studio sta finendo la fase di reclutamento, è iniziata la fase di follow-up e richiamo: credo sia opportuno aspettare la fine del trial prima di pronunciarsi apertamente, anche se ci sono potenti ed agguerrite lobbies a livello europeo che stanno spingendo molto per l'introduzione del test come test di screening a breve nell'uso comune.
Una volta verificati i risultati di questo ed eventualmente di altri trials simili, potrà essere messa a punto eventualmente una nuova strategia di screening, se i risultati andranno in questa direzione, che andrà presentata alla discussione al mondo scientifico ed all'opinione pubblica dopodichè si verificherà se potrà o meno essere adottata tenendo presenti vantaggi e svantaggi sia intermini di efficacia che di costo/beneficio: se l'obiettivo diventa quello di individuare un ristretto gruppo di donne a maggior rischio di sviluppare tumori della portio uterina nel corso della loro vita e di concentrare i controlli su questo gruppo rallentando di molto i controlli sul resto delle donne non arischio o a rischio minimo, credo che si possa ragionare anche di un cambiamento di strategia che comunque non vedrebbe di certo messa in soffitta la citologia mediante Pap-test che probabilmente potrebbe assumere un ruolo più specifico rispetto a quello attuale. Ad oggi mi limiterei a questo sull'argomento, mantenendo alta l'attenzione agli sviluppi conseguenti all'avanzamento del trial in corso.

Un po' stimolato anche da quanto detto dalla Camerlo precedentemente vorrei anche ribadire che lo screening per la cervice uterina non solo ha come obiettivo quello di diagnosticare (nella maniera più efficace e mirata possibile, quindi aumentando i VPP delle varie categorie) le lesioni pre-cancerose, ma anche di continuare a diagnosticare precocemente i cancri micro o invasivi ai primi stadi della portio dell'utero: possiamo anche esasperare il concetto e dire che, dopo il primo round tutti i cancri invasivi che si trovano dopo sono un fallimento dello screening e considerarli pertanto cancri di intervallo ma il ragionamento non mi convince del tutto.
Pensare che l'obiettivo sia solo quello di individuare tutte le lesioni precancerose (ed è il rischio che si corre sempre in un intervento di questo tipo) vuol dire esasperare il concetto di sensibilità, sminuire il concetto di specificità, minimizzare il concetto di VPP e fare un enorme numero di sopradiagnosi quindi di trattamenti inutili: vorrei ricordare a tutti che dietro tutto questo ci sta sempre una donna con tutti i suoi vissuti e problemi verso la quale non dobbiamo avere un atteggiamento da missione salvifica sentendoci divinamente investiti della salvaguardia della sua salute, ma verso la quale dobiamo avere spirito di servizio, disponibilità, atteggiamento informativo e di indirizzo consapevole, corretto ed equilibrato che prima di tutto non le crei danno, per quanto possibile. Oggi uno dei problemi degli screening (la prostata ne è l'esempio oramai classico, ma lo stesso vale anche per il collo dell'utero e, con l'introduzione delle nuove tecnologie, a breve ci sarà anche per la mammella se già non è così) sta diventando una preoccupante propensione alla sopradiagnosi e cosenguentemente al sopratrattamento che consegue alla necessità (spesso esasperata quindi discutibile) di trovare a tutti i costi qualsiasi tipo di lesione anche solo minimamente sospettata di essere a rischio di sviluppo di un cancro invasivo: è un problema che dobbiamo cominciare a porci con molta serietà e senso di responsabilità se vogliamo continuare a gestire con razionalità questi importanti interventi di popolazione, con lo spirito e gli obiettivi giusti, riducendo al minimo i danni che un utilizzo tali interventi spontaneo, non razionale e non controllato potrebbe arrecare alle persone.



Ciatto Stefano  (21 Maggio 2004)

I commenti di Naldoni sono mirati a questioni essenziali e mi sollecitano altre rigflessioni

  1. triage ASCUS con HPV: direi anche io che esiste una evidenza abbastanza convincente che il triage funzioni e lo si potrebbe applicare già da ora: il limite, come osserva Naldoni, è nell'uso della citologia inm fase liquida in prima istanzam che consente di avere materiale da parte per testare l'HPV senza dover richiamare la donna per un nuovo prelievo se si usa correntemente lo striscio (e poi magari richiamarla un'altra volta per la colposcopia se risulta HPV+). E' indubbiamente uno dei vantaggi della fase liquida.
  2. follow-up. Concordo che la raccomandazione IARC di protrarlo a 10 anni possa essere dovuta ad una limiatta attenzione ai problemi "clinici!" (vedi anche scarso rilievo e criticità mnon giustificata nei confronti della colposcopia). Il calvario di molte donne che, magari entratevi per una sovradiagnosi e un sovratrattamento, dal follow-up finiscono per non uscire più, è noto a chi se ne occupa. Il test HPV, se negativo, può aiutare a interrompere il circolo vizioso, ma anche una persistente negatività cito colposcopica può consentire il ritorno allo screening ben prima dei 10 anni.
  3. HPV e screening. Concordo con Naldoni che sia un'ipotesi tanto interessante quanto futuribile. Proprio al presenza di lobbies che premono per l'uso in screening deve far insospettire, così come lo scarso interesse per la bassa specificità e per i costi elevati di HPV. Non è assolutamente chiaro se HPV possa essere utile da solo, o magari in combinazione con la citologia, per definire il basso rischio piuttosto che l'elevato, è tutto da definire sulla base di dati che al momento non ci sono ancora.
  4. il richiamo alla sovradiagnosi, a me che mi occupo di screening per il ca. prostatico da tempi non sospetti, non può che eccitare. Sono assolutamente d'accordo che lo screening per il cervicocarcinoma comporta una sovradiagnosi esagerata, con la maggioranza dei casi di CIN2+ che non sarebbero verosimilmente evolutivi e vengono trattati probabilmente inutilmente nella maggioranza dei casi. La scarsità di parametri per definire i casi evolutivi e la (relativa) poca aggressività del trattamento delle displasie può giustificare il comportamento attuale: certo non giustifica il fatto che CIN1 e HPV vengano correntemente ancora trattati (vedi survey GISCi). la stessa scelta di accertare il LSIL e non solo l'HSIL potrebe essere discussa: non che nel LSIL non si annidino molti CIN2, meno frequenti che nell'HSIL ma numericamente quasi altrettanti, ma la storia naturale della malattia potrebbe consentire di dilazionare la diagnosi senza perdita di efficacia, e l'uso di HPV (persistenza) potrebbe contribuire a circoscrivere i casi evolutivi. Limitare i sovratrattamenti della displasia mantenendo l'efficacia dello screening è indubbiamenmte un obiettivo da perseguire.

 



Bellomi Alberto (01 Settembre 2004)

Alberto Bellomi interviene nella discussione, sia perché tirato in ballo da Carlo Naldoni sia perché può portare il suo contributo di esperienza.
Follow-up decennale con pap test annuale: ritengo che la motivazione ci sia.
La condizione di chi ha avuto una CIN 2-3 è sicuramente quella di una donna a rischio in quanto presenta, oltre all'infezione da HPV, altri fattori, ancora in parte sconosciuti, che favoriscono la progressione verso la neoplasia.
Una volta asportata completamente la lesione già presente, tranne che con isterectomia (ma in rari casi vi è anche progressione vaginale) non si eliminano i fattori di rischio.
Questi , circa in 10 anni secondo la letteratura, possono ricausare la neoplasia.
Il discorso è ancora più valido se la neoplasia è di tipo "ghiandolare.
Recentemente la letteratura ha presentato lavori che ipotizzano una valutazione più sofisticata anche con indagini molecolari, del rischio di progressione da CIN a carcinoma invasivo (micro o macro) e credo che si possa ipotizzare un follow-up diversificato per grado di CIN o per istotipo (istologico o biomolecolare), ma i fattori di rischio di recidiva non sono eliminabili.
Sensibilità della colposcopia: i non patologi, non citologi, non colposcopisti che valutano statisticamente i risultati della colposcopia rischiano di considerare questo esame clinico alla stregua di un test analitico (lo stesso errore che commettono nei confronti del pap test).
Fare il colposcopista a Mantova su una popolazione al quarto o quinto round di screening è ben diverso da farlo in una popolazione al primo round o addirittura in aree senza screening organizzato; ancora più diverso è andare a ricercare gli adenocarcinomi o i loro precursori o solo i carcinomi squamosi.
Sicuramente il futuro della colposcopia con il diffondersi e perdurare degli screening organizzati è nella biopsia con ansa.
Il see and treat è un brutto concetto perché quello che vede (see) il colposcopista non è il tipo di lesione, ma la sede della stessa e questo vale quasi esclusivamente per le CIN squamose; il patologo è sicuramente più soddisfatto di un'ampia biopsia profonda (leggibile e non bruciata) che non di una piccola superficiale (non sempre orientabile):
La sua soddisfazione (in quanto riesce a fare una diagnosi più precisa e sicura) sarà sicuramente maggiore se lo stesso Patologo è stato coinvolto nella formulazione della diagnosi citologica che ha innescato la colposcopia.
Test dell'HPV
Costa dieci volte un pap test, non si sa quando va fatto, è stata la risposta di una società di "mercato" ad un guasto che lo stesso mercato ha provocato con l'introduzione di una categoria citologica diagnostica che è la summa di tutti i problemi oggettivi e soggettivi del citologo, ovviamente mi riferisco all'ASC-*.
Il fatto poi che a questo test venga "necessariamente" abbinato lo strato sottile, conferma che le motivazioni non sono esclusivamente scientifiche.
Recentemente una autorevole rivista ha pubblicato un bellissimo articolo sull'efficacia della LBC nel diminuire gli inadeguati. Gli autori, costatato che oltre un certo limite non si riusciva a ridurre la percentuale di inadeguati hanno intrapreso una campagna di addestramento dei prelevatori, riuscendo alla fine a dimostrare che, curando il prelievo,
lo strato sottile è efficace nel diminuire la percentuale di inadeguati.
Forse funziona anche senza LBC!!
Carlo Naldoni dovrebbe sapere che io non ho mai detto che non esistono i casi dubbi o difficili, quelli che mando con diagnosi di negativo a controllo annuale.
La mia critica all'ASC-* è in quanto categoria prevista come classificazione.
Ritengo più efficace che i problemi citologici vengano risolti dal citologo e spendo meno facendo un pap test convenzionale in più piuttosto che un test virale (100 €).
Facciamo quattro conti: presupponiamo un valore di € 10 al pap, di € 30 alla colposcopia e di € 100 all'HCII;
pap Naldoni = ASC-* segue HCII e in un tot% colposcopia : totale 115 €
pap a Mantova = NEG-controllo a un anno segue altro pap e in un tot % colposcopia (la media di MN è 1,2 complessiva) : totale 25 €
Senza contare lo stress delle donne per una diagnosi incomprensibile o per una etichetta di HPV positività, altrettanto difficile da capire e tutto un inutile spreco di risorse (ma il mercato non la pensa così) delle strutture coinvolte.
Non sono io che mi nascondo dietro le parole, ma chi usa o abusa delle parole che il mercato (la difensive medicine) ha fatto diventare classificazione "legalizzata".
Non sono in grado di dire analiticamente quanti dei controlli ad un anno per problemi citologici (dopo il primo pap è previsto in alcuni screening europei e non solo a Mantova) siano poi diventati CIN2-3 o AIS, ma a breve, in collaborazione con l'ASL di Mantova ed il suo Registro Tumori in costruzione, produrremo dati sull'efficacia dello screening sull'incidenza e sulla mortalità per cervicocarcinoma.
Come vedi non adottare l'ASC-* ha anche i suoi inconvenienti, non posso calcolare il VPP di questa NON categoria.
Però prospetto a tutti i colposcopisti e gli epidemiologi un sogno: pensate che bello non avere l'ASC-*
Solo i più vecchi, purchè non dediti ad abuso di terza classe, sanno che prima di Bethesda non c'era.
C'erano e ci saranno, anche quando l'ASC-* scomparirà, i problemi interpretativi del citologo che, con un buon prelievo, qualche pap test più frequente e magari una bella consulenza medica con indagini ICC su pap convenzionale, è molto stimolante cercare di risolvere ( per fortuna che c'è abbastanza tempo almeno nelle donne non HIV positive).

Obiettivi dello screening
To screen vuol dire proteggere; da cosa?
Dal cervicocarcinoma sia squamoso che "ghiandolare",
Da trattamenti inopportuni
Da ansie e incomprensioni
Da spreco del denaro pubblico

To screen vuol dire proteggere : chi?
Ogni singola donna.

Conciliare i problemi della sanità pubblica con quelli di ogni singola donna non è facile.
Ogni screening è il risultato di tante componenti sociali, economiche, professionali, culturali e perfino etiche e religiose;
il confronto di esperienze può aiutare gli operatori a migliorare il proprio modo di fare lo screening, ma non può modificare in breve tempo quelle componenti sopra citate.
Il problema dell'eccesso di indagini e trattamenti per lesioni pre-CIN2+, sicuramente ampliato dall'ASC-*, e che aumenterà in proporzione alla diffusione della HRT (ormonoterapia sostitutiva) e di altre terapie ormonali (pillola, eutirox, nolvadex, tamoxifene) è sicuramente un grosso problema che richiede, a mio avviso, soluzioni complesse.
Prima di tutte è necessario un continuo processo di miglioramento della qualità di tutte le fasi dello screening, dal prelievo alla terapia, soprattutto attraverso un investimento nella formazione professionale ed una ottimale comunicazione tra tutti gli attori della prevenzione.
Bisognerebbe proporre il GISCI, pardon è già stato fatto.
Meno male.

 


 

Ciatto Stefano  (08 Settembre 2004)

Stefano Ciatto, stimolato dai commenti di Alberto Bellomi, fa ulteriori commenti
Follow-up decennale con pap test annuale:
indubbiamente chi ha avuto una CIN di alto grado è un soggetto a rischio di sviluppare una nuova lesione displastica. Nel follow-up dopo trattamento della CIN di alto grado, peraltro, bisogna distinguere tra il rischio di persistenza (per asportazione inadeguata) che si manifesta precocemente, nella maggioranza dei casi nei primi due anni, e il rischio di una nuova lesione displastica, che seguirà il classico processo evolutivo della displasia, e che può benissimo essere controllato con il Pap test triennale, come avviene in tutte le donne "a rischio" che non sono ancora state trattate per una CIN..
Sensibilità della colposcopia:
Lungi dal voler promuovere il "see & treat" non vorrei che la procedure venisse fraintesa alla stregua di na biopsia ampia: si tratta in effetti di un trattamento ( "treat") secondo gli standard normali, di una resezione con ansa, attualmente indicata come il trattamento corrente della maggioranza delle lesioni CIN di alto grado. Va quindi riservata a quei casi che, in base ad una valutazione retrospettiva, abbiano una probabilità (valore predittivo positivo) almeno del 90% di avere una CIN di alto grado. Credo che le pazienti con una citologia HSIL e un quadro colposcopico G2 rientrino in questa categoria, almeno è quello che risulta in numerosi centri italiani: in questi casi eseguire una punch biopsy corrisponde alla diagnosi istologica di CIN di alto grado in oltre il 90% dei casi che devono quindi essere richiamate paz. per fare un'ansa terapeutica. Un simile iter può essere considerato eccessivamente complesso. e essenzialmente per tale motivo si esegue il "see & treat". Altrettanto, almeno nella nostra esperienza, non vale per i casi con HSIL ma colposcopia G1 o, viceversa, con colposcopia G2 e citologia <HSIL, perché queste presentazioni sono associate ad un VPP per CIN di alto grado ben inferiore al 90% e quindi comporterebbero un eccesso di "see & treat" inutili.
Test dell'HPV
Pur essendo decisamente contrario a considerare lo screening mediante test HPV come qualcosa che "è alle porte", mi sembra che la posizione di Bellomi sia eccessivamente ostile

    - "Costa dieci volte un pap test…" vero, ma è noto essere un costo commerciale, non reale, e potrebbe calare vertiginosamente in funzione della richiesta e anche di una messa a punto della tecnologia
    - "non si sa quando va fatto…" vero, ma si tratta di testare e validare i possibili protocolli di impiego, in alternativa o associazione al Pap test
    - "è stata la risposta di una società di "mercato... all'ASC-…": mi sembra che si faccia confusione: l'HPV può essere usato come triage delle ASC o dei casi di citologia anormale con basso VPP, comunque li si voglia chiamare, ma questo non ha niente a che vedere con l'impiego del test HPV come test di screening. L'interessa per il test HPV non è nato per rimediare a classificazioni citologiche discutibili ma deriva dal suo riconoscimento come principale agente eziologico del carvicocarcinoma
    - "questo test venga "necessariamente" abbinato lo strato sottile…": ciò sarà vero solo se si dimostrerà l'utilità dell'uso di HPV in combinazione con il Pap Test: potrebbe risultare utile fare solo il test HPV come primo test di screening e in questo caso il prelievo sarà molto più economico
    - concordo che il movimento in favore della LBC sia in buona parte una operazione commerciale: i vantaggi della LBC (diminuzione di inadeguati, possibilità di split sample per HPV, allestimento di preparati multipli per immunocitochimica) non sono poi così rivoluzionari, possono in parte essere surrogati (inadeguati) con una metodologia convenzionale rigorosa e soprattutto al momento possono non giustificare gli alti costi. Ma i costi sono essenzialmente legati al reagente e quindi si tratta, ancora una volta, di un costo commerciale, non reale. Credo che non ci sarebbero molte resistenze ad adottare la LBC se i costi fossero molto più contenuti perché effettivamente ha dei vantaggi. Il GISCi si dovrebbe adoprare presso le ditte produttrici per denunciare i costi esosi e invitare ad una riduzione degli stessi quale condizione indispensabile per la diffusione della metodica.
    - Ho difficoltà ad accettare i costi unitari riferiti da Bellomi. Un Pap test (prelievo, colorazione, esame, mezzi e personale addetto) costa ben più di € 10 (per noi almeno € 20), una colposcopia un po' più di € 30 (è seguita nel 35-50% dei casi da una punch biopsy, per noi costa almeno € 40), un test HPV, almeno a noi, costa meno di € 100 (recentemente € 40 con PCR, € 50 con HC2). Inoltre i calcoli che fa Bellomi per il confronto triage HPV per ASC-. vs. ripetizione Pap non hanno molto senso se ci si limita solo ai costi unitari e non si riferiscono le precise frequenze d'uso delle singole metodiche. Inoltre i costi vanno confrontati in termini di costi per donna esaminata o di costi per CIN2> diagnosticato.
    a) In base alla nostra esperienza (Cecchini et al., Tumori 1997;83,712) su 868 ASCUS-R solo il 15% persiste al Pap ripetuto a 6 mesi; sottoposto a colposcopia esso rivela 15 CIN2> (prevalenza totale sui casi ASCUS-R originari 1.72 %): il costo è di € 26 per donna o € 1.529 per CIN2> diagnosticato. La procedura inoltre perde 5 CIN2> tra i casi nei quali ASC- non persiste a 6 mesi.. La cosa è ulteriormente complicata dal fatto che molte donne non si presentano al controllo a 6 mesi e questo significa altri CIN2> persi dalla procedura
    b) in una nostra recente analisi dei casi ASCUS-R persistenti a 6 mesi, solo il 37% dei casi risultava HPV+ ma tutti i casi CIN2> risultano HPV+ (prevalenza totale sui casi ASCUS-R originari 1.71 %). Assumendo per i casi ASCUS-R non persistenti a 6 mesi la stessa prevalenza di HPV+ (prob. sovrastimata) e una sensibilità di HPV per CIN2> del 90% per CIN2> (in linea con la letteratura) si può stimare approssimativamente che nell'ipotesi di triage di ASCUS-R con HPV (PCR) immediato il costo sia di € 54 per donna o di 2.600 per CIN2> diagnosticato, con un aumento di detection rate di CIN2> del 25-30%. Se la prevalenza di HPV dei casi ASCUS-R non persistenti è, più ragionevolmente, posta al 15 o al 10% il costo per donna cala a € 47 o 45 e quello per CIN2> diagnosticato a € 2.200 o 2.100. A questo si aggiunga il fatto che la compliance al triage HPV immediato è molto più alta di quella al Pap ripetuto a 6 mesi, il che promette un ulteriore guadagno relativo in CIN2> diagnosticati
    - le stime di costo beneficio tra ripetizione Pap a 6 mesi e triage HPV richiedono una valutazione più accurata di quella che fa Bellomi e probabilmente ancora qualche studio prospettico controllato prima di concludere se sia il caso o meno di adottare il triage HPV come nuova procedura, ma quest'ultima non può essere liquidata troppo sommariamente.
    - mi associo ai dubbi sui possibili effetti negativi di una etichetta di HPV positività (malattia a contagio sessuale etc.), troppo spesso trascurati e non oggetto di ricerca accurata.
    - "to screen" significa anche schermare, proteggere, ma "screening" nella comune accezione indica il processo di selezionare un gruppo da una popolazione generale. Questo è il significato di "screening" che ci interessa. Ovviamente lo screening oncologico ha come fine la protezione da una malattia (come nel cervicocarcinoma) o dalle sue conseguenze (come nel ca. mammario). Bellomi mette in guardia rispetto al rischio che lo screening generi trattamenti inopportuni, cause ansie e danni. Va ricordato che lo screening implica inevitabilmente alcune di queste condizioni. Ad es. è noto che l'80% dei CIN2> regrediscono o non progrediscono: il loro trattamento quindi è, nella maggioranza dei casi, inopportuno e causa ansia e danni inutili….Non è tanto che lo screening comporti "costi" (economici, fisici, psicologici) ad essere importante: è inevitabile che li causi: il problema è verificare che sia accettabile il bilancio tra i costi e i benefici. Una analisi dei costi che non tenga conto del rapporto costi/benefici non ha molto senso quando si confrontano due procedure entrambe "fattibili" che mirano allo stesso risultato.

 


 

Ciatto Stefano - Alberto Bellomi (19 Dicembre 2004)

Alberto Bellomi fa una serie di controrisposte a Ciatto sui diversi temi di questa discussione. Per maggiore comprensibilità le ulteriori risposte di Ciatto sono intercalate, argomento per argomento

Bellomi:
noi screeniamo mille donne per trovare circa tre CIN da trattare. Non controllare più frequentemente questa piccola quota di popolazione, in cui il rischio non è più un rischio, ma è stata una certezza e che in un 15-20% recidivano talora con un cancro invasivo mi sembra decisamente
assurdo in una situazione in cui si fa fatica a convincere le donne con pap test negativo a rispettare l'intervallo di screening…

Ciatto:
La scelta del controllo triennale deriva dall'evidenza più che ampia e convincente che l'incidenza di invasivo, con questo intervallo, è ridotta di oltre il 90% (91.4) , con un solo 1.9 % di differenza (93.3) rispetto a quanto avverrebbe con lo screening annuale (studio IARC): la scelta è più che sensata perché a fronte di una efficacia pressoché identica i costi sono ridotti a un terzo e altrettanto sono ridotti i falsi positivi: teniamo conto che oltre i 90% dei CIN<2 regrediscono spontaneamente e che lo stesso avviene per oltre l'60% dei CIN2 (anche per questo esiste ampia evidenza). Il fatto che lo screening più frequente diagnosticherebbe più CIN2 è un fatto negativo, non positivo, perché sarebbe sostanzialmente solo sovradiagnosi in più

Bellomi:
…Se poi la proposta viene da chi ha adottato come metro citologico il TBS che per i negativi prevede il controllo ad un anno!!

Ciatto:
il TBS è una proposta di classificazione che uno può adottare o meno. Il protocollo di screening, in particolare il comportamento nei negativi, non ha niente a che vedere con la classificazione in uso. TBS viene dagli Stati Uniti che, anche in tema di screening oncologico, hanno sempre brillato per protocolli aggressivi basati non sulla evidenza di efficacia ma sulla aggressività, non motivata da considerazioni costo beneficio, ma dall'urgenza di tutelarsi oltremisura dalle cause medico-legali, e non tenendo conto dei costi (tanto si paga, e chi non paga può morire). Tali scelte aggressive si sono dimostrate puntualmente sbagliate (basterà citare lo screening per il ca. del polmone, l'aggressività nello screening per il ca. mammario) e altre lo saranno, basta aspettare che si accumuli l'evidenza.

Bellomi:
Sensibilità della colposcopia:
"un eccesso di "see & treat" inutili " Sarei cauto a definire inutili ampie biopsie della Zona di trasformazione in donne con diagnosi citologica di CIN2,3 o equivalenti (HSIL) e ancora di più in donne con diagnosi citologica di neoplasia intraepiteliale delle cellule cilindriche o equivalenti
(AGC,AIS) soprattutto dopo aver studiato a fondo il problema degli adenocarcinomi cervicali in situ e microinvasivi ( più di trenta) nello screening di Mantova.
La biopsia mirata è stato la modalità diagnostica nel 64% dei casi, la LEETZ nel 19%, l'isterectomia nel 13% ed il restante 4% è da attribuire a polipectomia.Aggiungo che mai l'isterectomia è stata eseguita con esito di :assenza di neoplasia, che solo il 14% dei coni diagnostici ha dato esito
negativo, contro il 30% tra negativi ed inadeguati(assenti ovviamente negli
altri istologici) della biopsia mirata.

Ciatto:
credo che tutti convengano con l'uso della LEETZ nei casi nei quali esiste discordanza tra punch biopsy (lesione <CIN2) e citologia (HSIL)/quadro colposcopico (G2>), perché in questi casi è facile che la LEETZ evidenzi una lesione di alto grado sfuggita alla punch biopsy. "See & treat" è una scelta diversa: poiche HSIL non ha un VPP elevatissimo (70-80%) per CIN2>, va verificato il bilancio tra a) errori della punch biopsy (CIN2> sottostimati) seguiti da LEETZ diagnostica e b) LEETZ inutili (con esito LEETZ <CIN2) eseguite in base a "see & treat". Indubbiamente questa decisione dipende dal VPP dei propri HSIL: nella ns. esperienza, ad es., "see & treat" è risultato logico e proponibile solo nei casi HSIL con colposcopia G2>.

Bellomi:
Come vedi ognuno ragiona sulla base della propria esperienza e tu, Stefano, che sostenevi che l'adenocarcinoma non è tra le neoplasie da prevenire con lo screening non potevi comprendere questo problema.

Ciatto:
Lo screening mediante Pap test non è sensibile per l'adenocarcinoma, e questo è un dato di fatto ben dimostrato dall'aumento dell'adenocarcinoma in presenza di programmi che hanno ridotto drasticamente il carcinoma squamoso. Sarebbe interessante conoscere l'andamento del carcinoma squamoso e dell'edenocarcinoma a Mantova. A mio parere, non è una questione di fare "see and treat" o di gestire in modo aggressivo il secondo livello: è proprio che la citologia non è il test adatto per prevenire l'adenocarcinoma. Forse lo sarà l'HPV

Bellomi:
Test dell'HPV
Mi pare che tu stia cambiando le carte in tavola; il mio esempio si riferiva ai costi tariffari, tu consideri i costi del CSPO come gli unici validi.

Ciatto:
credo che in una valutazione dei costi benefici vadano valutati i costi reali, possibilmente in uan situazione di ottimizzazione e di efficienza, e anche quelli tariffari che però spesso sono sottostimati o sovrastimati rispetto al reale per giochi locali di interesse: ad es. la ns tariffa per ecografia mammaria bilaterale è di €35 rispettoa €70 per la transrettale o transvaginale, nonotoriamente più facili e più semplici, e il motivo è il maggior interesse dei privati per le seconde e la mancanza al tavolo di contrattazione di ecografisti pubblici che fanno tante ecografie mammarie…..
I costi reali sono molto più "universali", cioè esportabili, delle tariffe

Bellomi:
Non è stata una scelta di economia individuare nel laureato biologo la figura del citologo; altri (tutta l'Europa, gli USA, e la maggior parte del mondo occidentale) e anche l'Azienda Ospedaliera in cui opero utilizzano figure professionali tecniche per ora meno costose.

Ciatto:
tralascerei gli USA come esempio, ma sono assolutamente d'accordo che usare un laureato in biologia per la prima lettura del Pap test non può essere uno standard assoluto ma va verificato il rapporto costo/beneficio rispetto ad usare tecnici non laureati.

Bellomi:
Per quanto riguarda il valore predittivo delle diagnosi citologiche e la percentuale di invio alla colposcopia, ci si può documentare alle Survey del Gisci e ricavarne valori comparativi per singolo centro.

Ciatto: la varietà dei VPP per centro è tale che è necessario definire degli standard di riferimento a cui attenersi. Limitarsi a fotografare il grande divario di comportamento esistente (qualcuno avrà ragione), passata una prima fase puramente conoscitiva, lo trovo un po' diminutivo per il GISCi

Bellomi:
Non ti seguo fino in fondo nell'analisi dei costi del triage perchè:
a) non uso la categoria diagnostica ASC*.*
b) non ho interesse a dimostrare che il test HPV migliora la qualità ed il rapporto costo/benefici in quanto sono già controllato dall'ASL territoriale (ti informo che in Lombardia abbiamo un'organizzazione diversa delle aziende sanitarie) che paga all' Azienda Ospedaliera in cui lavoro le prestazioni eseguite (1° e 2° livello) degli screening.
c) non ho interesse a demotivare nelle prospettive i citologi di Mantova e di tutti gli altri centri diagnostici citologici, ricercando una metodologia di screening alternativa. Penso a difendere gli interessi professionali di chi utilizza la citologia per la diagnosi, piuttosto che a promuovere spese
maggiori con i soldi pubblici a vantaggio di strutture private. In genere preferisco investire nella testa della gente che non in strumenti tecnologici.

Ciatto:
rispondo per punti:
a) è indubbiamente una scelta tua, giusta o sbagliata che sia, che ti libera dal problema del triage di ASC**. Se la tua alternativa diagnostica prevede qualcosa tra negativo e LSIL, al,lora ti rsta il problema del triage di questa categoria, comunque tu la chiami, perchè avrà inevitabilmente un VPP basso. Se invece la tua alternativa diagnostica passa direttamente da negativo a LSIL allora credo che il VPP delle tue LSIL potrebbe essere piuttosto basso (magari da verificare) e allora anche qui si porrebbe un problema di triage
b) la tua speranza che l'ASL controlli il rapporto costi/benefici di HPV rispetto alla citologia è pia quanto vana. Conosco abbastanza la realtà lombarda per sapere il livello di programmazione sanitaria e il suo approfondimento. L'affermazione che dal momento che l'ASL paga sono fatti suoi se paga per una procedura meno conveniente, dato che sono soldi di tutti, non la condivido. Studiare il rapporto costi/benefici è invece proprio necessario per stabilire cosa sia meglio (almeno altrettanto efficace e meno costo), e non è detto che sia l'HPV.
c) La posizione di difesa professionale non attiene al GISCi, che non ha una connotazione professionale (se Dio vuole) ma interdisciplinare. Se si dimostrasse che c'è qualcosa di meglio del Pap test non vedo quale sia il problema. In modo graduale si dovrà prevedere una ridistribuzione del personale, o un riaddestramento a gestire il nuovo test di screening. La tua posizione di investire nelle teste più che in tecnologia è, in astrazione, assolutamente condivisibile. Ricordiamoci però che Galileo ha passato parte della vita in galera perché usava una nuova tecnologia (cannocchiale) mentre l'estabilishment medico curava i pazienti assaggiando le loro urine (cioè usando la testa). Esiste anche il progresso, e la sua giusta utilizzazione.

Bellomi:
Vorrei sapere perchè il GISCI, che deve principalmente promuovere lo screening citologico organizzato di popolazione, continua a parlare di nuove tecnologie; è giusto occuparsene culturalmente, ma fare principalmente quello, tralasciando i compiti prioritari di promozione di questa pratica in tutte le strutture sanitarie pubbliche di tutta l'Italia, non mi trova d'accordo.

Ciatto:
Suppongo che per nuove tecnologie tu intenda HPV. Citologia in fase liquida e lettura automatica sono solo varianti tecniche della citologia, a meno che tu non aspiri alle radici più pure della citologia, e quindi a lavorare con il microscopio e i reagenti di Virchow e, ovviamente, senza luce elettrica ma con lo specchietto che riflette la luce solare. Per l'HPV, non mi risulta che il GISCi non faccia opera di diffusione dello screening citologico. Non so quale programma in Italia si occupi "principalmente" di HPV e non investa almeno l'80% della sua forza lavoro nella citologia tradizionale. Al momento il GISCi è l'unico gruppo scientifico italiano che ha una posizione critica ufficiale "ferma" contro lo screening con HPV quale pratica corrente: questo non toglie che sia un gesto responsabile occuparsi di una nuova tecnologia che potrebbe rivoluzionare lo screening, anche se non è citologica.

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