Triage ASCUS con HPV. Riflessioni e analisi comparativa della esperienza di Firenze e Trento nel triage di ASCUS con test HPV

 


Per partecipare al forum vi preghiamo di inoltrare il vostro intervento a Questo indirizzo e-mail è protetto dallo spam bot. Abilita Javascript per vederlo. .

Vi preghiamo di indicare il vostro nome, cognome, sede di lavoro, e-mail di riferimento.


 

Il problema delle ASCUS si trascina ormai da troppo tempo. E’ dimostrato che questa categoria diagnostica non è ben riproducibile e si associa ad un basso VPP per CIN2+. Per questo sono state messe in atto diverse modalità, dalla subclassificazione citologica (TBS 1991: ASCUS-R vs. ASCUS-S) alla ripetizione a 6 mesi: tutte queste modalità risultano più efficienti, specie quanto ad abbattimento di colposcopie inutili, ma l’accuratezza non è eccessivamente elevata, nel senso che il PPV per CIN2+, seppure superiore al 10%, non risulta molto elevato, e la sensibilità non ottimale. Sui risultati dell’applicazione del TBS 2001 ancora non esistono dati da esperienze sul campo per persi pronunciare in modo definitivo.
Da tempo da più parti si propone l’uso de test HPVC come triage delle ASCUS. Una recente metanalisi (1) di 15 studi sull’argomento dimostra chiaramente la superiorità di questo sistema rispetto alla ripetizione a 6 mesi. In un editoriale di commento a questo studio (2), Solomon e Schiffman concludono che l’evidenza scientifica è oggi più che sufficiente, che non c’è bisogno di altri studi, e che l’unico conclusione è che la gestione delle citologie equivoche del tipo ASCUS va fatta con il test HPV.
Onestamente non vedo come si possa essere di opinione diversa, data la messe di dati disponibili sull’argomento. A ulteriore complemento può essere utile vedere i risultati ottenuti con il triage con HPV in due centri italiani, Firenze e Trento.
Le casistiche di FI e TN differiscono per alcuni aspetti:

  1. a Firenze afferiscono alla colposcopia i casi
    • ASCUS-R (Bethesda 1991) persistenti a 6 mesi
    • ASCUS-S
    • Il test HPV è stata eseguito con PCR, 8 tipi HR
    • La prevalenza di HPV nella popolazione generale è 9.5%

  2. a Trento afferiscono alla colposcopia i casi
    • tutti i casi ASCUS, differenziati in ASC-US o ASC-H dal 2001
    • il test HPV è eseguito con HCII, 13 tipi
    • la prevalenza di HPV nella popolazione generale è 4%

Le suesposte differenze possono inficiare il confronto, anche se alcune suggeriscono un maggiore PPV per CIN2+ FI (casistica più selezionata, HPV ad alto rischio), altre per TN (prevalenza più bassa nella popolazione generale, HCII meno sensibile di PCR): sta di fatto che in effetti il PPV di ASCUS nelle suesposte casistiche risulta 16.0% a FI (32/199) e 25.2% a TN (27/107), il che dimostra che a regolare le cose al di sopra di tutto sta il fatto che i criteri diagnostici (e quindi il VPP) di ASCUS non sono riproducibili
Come ci si poteva aspettare in base ai dati della letteratura, l’efficacia del triage con HPV risulta evidente nelle due esperienze (vedi Tabella 1).

 

Tabella 1 – Risultati del triage mediante HPV dei casi ASCUS candidati alla colposcopia secondo il protocollo locale

   esito  
  HPV
 <CIN2 CIN2>(%) totale
 Firenze    
 ASCUS-R persistenti +  9 4 (30.7)  13
  - 22 0 (0.0) 22
 ASCUS-S  + 58     
 27 (31.7)
 85
  - 78     
 1 (1.2)  79
 Tutte le ASCUS  + 67 31 (31.6) 98
  - 100  1 (0.9) 101
 Trento    
 ASCUS + 22 23 (3.8)
 68
  - 22 1 (4.3) 22
 ASC-H + 7 3 (30.0) 10
  - 6 0 (0) 6
 Tutte le ASCUS  + 52 26 (33.3) 78
  - 28 1 (3.4)
 29

 

Gli indicatori di accuratezza e efficienza del triage HPV sono decisamente buoni (vedi Tabella 2).

Tabella 2 – Indicatori di accuratezza ed efficienza del triage con HPV

  FirenzeTrento
 Risparmio % di colposcopie (in HPV-) 50.7 27.1
 Valore predittivo % elevato per CIN2> (in HPV+ 31.6 33.3
 CIN2> falsi negativi %) 3.2
 3.8

 

Ovviamente il dato non è strettamente applicabile ad altre realtà ove (la survey GISCi lo dimostra) la frequenza di ASCUS e il VPP di questa categoria varia notevolmente, ma essendo in sintonia con tutti gli altri studi del genere in letteratura, il dato è fortemente suggestivo.
Ormai da anni assistiamo alla presentazione della survey, con molti centri che inviano tutte le ASCUS a colposcopia in un mosaico di VPP diversi. Credo che sia giunto il tempo per una decisione operativa in tema di gestione delle ASCUS, giungendo ad una indicazione ufficiale del GISCi a questo proposito. La scadenza per tale provvedimento potrebbe essere la prossima riunione plenaria GISCi di Napoli, specie ove l’argomento sia stato prima ampiamente discusso nell’ambito di questo forum di discussione.
Gli elementi costitutivi della raccomandazione GISCi potrebbero essere:

  • la categoria ASCUS è poco riproducibile e generalmente associata ad un basso VPP per CIN2> (<5%)
  • l’invio ad accertamento colposcopico di tutte le ASCUS è sconsigliato perché comporterebbe accertamento inutile in oltre il 95% dei casi
  • d’altro canto, per la dimensione della categoria ASCUS, anche se associata ad un basso VPP, il numero assoluto di CIN2> associati ad ASCUS non è trascurabile
  • è necessario che i casi ASCUS siano sottoposti ad una selezione finalizzata a selezionare casi a maggiore PPV da avviare a colposcopia da casi a PPV molto basso da rinviare allo screening triennale
  • esistono diversi sistemi finalizzati a tale selezione
  1. subclassificazione citologica (Bethesda 1991) con invio a colposcopia de casi ASCUS-S
  2. subclassificazione citologica (Bethesda 2001) con invio a colposcopia dei casi ASC-H
  3. ripetizione Pap test a 6 mesi e invio a colposcopia dei casi ASCUS> persistenti
  4. test HPV con invio a colposcopia dei casi HPV+
  • il triage mediante HPV si è dimostrato chiaramente più efficace del Bethesda 1991 e della ripetizione a 6 mesi (il giudizio sul Bethesda 2001 sembra preliminarmente simile ma le casistiche in esame sono ancora poche) e viene pertanto consigliato per la gestione dei casi ASCUS, comunque classificati, ma comprovatamente associati ad un PPV troppo basso da giustificare la colposcopia di routine, ma troppo alto da giustificare il rinvio allo screening triennal
Bibliografia
1. Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch J, Dillner J. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2004;96:280-93.
2. Solomon D, Schiffman M. Have we resolved how to triage equivocal cervical cytology ? JNCI 2004;96:250-1.

Vi invito a partecipare al Forum di discussione inviando il vostro commento a Questo indirizzo e-mail è protetto dallo spam bot. Abilita Javascript per vederlo.

Cordialmente

Stefano Ciatto

 




Bellomi (13 Aprile 2004)

Caro Stefano Ciatto,
colgo l’occasione delle tue sollecitazioni elettropostali, per alcune riflessioni.
Innanzi tutto aderisco allo studio dei ca invasivi con la casistica Mantovana che si presta molto allo scopo visto la lunga durata dello screening –dal 1986-, la computerizzazione degli istologici dal 1987 e dei citologici di screening dal 1992.
Commenti sul triage: l’esperienza di Mantova, così come ve l’ho raccontata nei Convegni Gisci, dimostra che il Pap test da solo rimane l’esame d’elezione per lo screening di popolazione. Il test HPV, ancorchè pubblicizzato anche sui canali nazionali, non è in grado di sostituire il pap test sia per i costi sia per le difficoltà, pure emerse al GISCI del controllo di qualità della metodica.
Farei un parallelo tra la colposcopia ed il test HPV; in passato si riteneva che abbinare colposcopia e pap test fosse molto efficace. Io non amo guardare alla letteratura come al Vangelo, ma in passato autorevoli lavori hanno sostenuto la validità della colposcopia abbinata al pap test; e credo che, in ogni caso, fare due tipi di esame invece di uno solo, porti a dei benefici.
Il triage serve a chi non ama la citologia, non la pratica con continua verifica di qualità, non crede nelle proprie capacità diagnostiche.
Il triage, dopo il Bethesda e lo strato sottile, impoveriranno la citologia di quelle potenzialità che i risultati dello screening di Mantova confermano elevatissime.
Non credo di essere un fenomeno da circo o uno stravagante e credo di meritare in ambito GISCI almeno un po’ di attenzione, perché le differenze dello screening di Mantova sono legate non alla mia persona, ma a scelte teoriche precise e perfettamente coerenti con i compiti di uno screening: a Mantova il Pap test discrimina tra le donne da inviare in colposcopia (1,5%) e quelle da sorvegliare citologicamente.
I controlli al di sotto dei tre anni, nella misura reale del 18%, evitano l’ASCUS in tutte le sue forme; è un prezzo sostenibile, anzi sostenuto in quanto l’ASL finanzia lo screening ed accetta di pagare tutti i pap test ed anche il secondo livello, con un tetto del 2%, perché ha verificato che la prevenzione del cervico-carcinoma è efficace.
La Direttrice leghista dell’ASL di Mantova ha recentemente affermato che l’ASL non è uno stipendificio a riprova della serietà ed austerità del suo operato, quindi l’economicità della scelta di non usare la categoria ASCUS, è sottoposta ad altrui controllo.
I test aggiuntivi (HPV, strato sottile, lettura automatica) sono il risultato di avere abdicato come citologi alla possibilità diagnostica del Pap test; immunocitochimica su pap convenzionale e su biopsia, probes HPV su istologia sono a Mantova ampiamente utilizzati da anni su casi selezionati e non come test di primo livello.
Facendo un confronto con lo screening mammografico è come se si proponesse la TAC spirale, la risonanza magnetica o la PET come screening di massa; semplicemente assurdo in assoluto e nella fase di contenimento della spesa in cui ci troviamo.
Cosa fare delle ASCUS? Non crearle! Abolire la categoria, costringere la citologia ad una qualità (pre e postanaliticamente parlando) sufficiente a discriminare chi sottoporre a colposcopia e chi no. Vale a dire a fare il proprio dovere di test di primo livello (adenocarcinomi compresi).
Caro Stefano, tu proponi di stabilire un valore (5%) di predittività per CIN2+ al disotto del quale …..cosa? Vuoi imporre attraverso il GISCI o altre associazioni una qualità? Non funziona! Prova a proporre di abolire l’ASCUS come si fa a Mantova. Questo si può fare!
Il caso problematico si può risolvere o con MIB1 su pap convenzionale o con controllo ad un anno o con una consulenza, non creando la categoria “ caso dubbio”.
La storia naturale del cervicocarcinoma ci consente, da medici, di gestire il problema della singola donna nei tempi e nei modi adeguati. A te che usi con molta perizia la mammografia chiedo di considerare allo stesso modo chi usa il pap test (e tutta la citologia in genere) con almeno altrettanta passione e professionalità.
Ricordati il periodo della termografia, quello della speculografia e valuta con lo stesso metro le nuove metodiche.
Il controllo delle conizzate con citologia e la loro reimmissione nello screening: si tratta di pazienti, guarite ma a maggior rischio. Noi seguiamo con pap test semestrale tre volte e poi con pap test annuale; siamo molto critici nell’adeguatezza di questi controlli e moderatamente pessimisti nella valutazione citologica.
Ah, dimenticavo di ricordarti che il colposcopista di riferimento dello screening (non l’unico) è il Prof. De Virgiliis, personaggio che ben conosci e che ha insegnato la colposcopia a molti (sempre pochi) ginecologi; è anche dal confronto e qualche volta dallo scontro con questa professionalità clinica, molto distante da certe logiche di screening di popolazione, che a Mantova abbiamo maturato certe convinzioni ed ottenuto lusinghieri risultati.
Mi sono dilungato e voglio, come piace a te, concludere schematicamente:
- carcinomi invasivi: partecipo con la mia casistica, fammi sapere le modalità, se ci sono. o concordiamole.
- TBS nuovo: non classificazione da screening , per discriminare tra negativo e colposcopia bisogna abolire qualsiasi categoria intermedia;
- Triage HPV: metodica troppo costosa per essere applicata come test di screening, test aggiuntivi vanno applicati su pap test convenzionale;
- Gisci post convegno di Matera: torniamo ad occuparci di far fare il pap test a chi non lo ha mai fatto e miglioriamo la qualità confrontandoci tra di noi.
Ci vediamo a Verona, spero che tu ci sia.
Alberto Bellomi


 

Confortini e Carozzi (19 Aprile 2004)

Caro Stefano

Come tu hai sottolineato, vi sono ormai consolidate evidenze scientifiche confermate anche da una recente metaanalisi di M.Arbyx ( JNCI 2004) che dimostrano l’efficacia del test HPV nel triage delle diagnosi citologiche di ASCUS.
La sua possibile applicazione dipende da due principali fattori:

  1. Una valutazione dei costi rispetto alla colposcopia o alla ripetizione a sei mesi , tenendo conto che in prospettiva il costo delle tecniche molecolari è destinato a diminuire.
  2. Una valutazione in sede locale della frequenza delle diagnosi di ASCUS e del loro valore predittivo per CIN2+. La frequenza di queste diagnosi è estremamente variabile in Italia con una media inferiore al 3% e con oscillazioni che vanno dallo 0 al 7% della popolazione esaminata. Sulla base dell’esperienza italiana anche i valori predittivi sono estremamente variabili.

Personalmente ritengo che l’impiego ottimale del triage debba legarsi ad una applicazione del nuovo TBS dove in realtà non si va verso una dicotomia delle ASCUS ma si introduce in un numero limitato di casi ( inferiore al 5% di tutte le ASCUS) il concetto di non esclusione di una lesione di alto grado (ASC-H)
Premesso che questo 5% va direttamente a colposcopia il ragionamento si sposta sull’altro 95% dove il risparmio di colposcopie potrebbe essere numericamente consistente anche per quei centri dove la frequenza di ASCUS è ragionevolmente bassa.
Da sottolineare inoltre che l’utilizzo della citologia in fase liquida permetterebbe di eseguire un test reflex senza richiamare la paziente.
Un test HPV negativo permetterebbe di “negativizzare” una diagnosi borderline e quindi non richiamare la paziente con evidenti vantaggi sia di costi economici per il SSN che psicologici per la paziente.
Un possibile svantaggio può essere legato ad una non corretta interpretazione da parte della paziente o del clinico della diagnosi di presenza di HPV ad alto rischio che non significa necessariamente la presenza di una patologia ma solo di un maggior rischio.Questo può comportare il rischio di un sovratrattamento dell’infezione.
L’applicazione del triage richiede quindi una corretta comunicazione ed informazione alla donna al fine di non creare inutili allarmismi.
Massimo Confortini
Francesca Carozzi


 

Camerlo (28 Aprile 2004)

Le cause di fallimento ( ed ogni cancro invasivo si può considerare tale ) di uno screening di popolazione sono diverse ed attribuibili alle diverse fasi del percorso integrato che lo definisce.
Come citologa mi preme analizzare i possibili errori, descritti in letteratura, riferibili al primo livello di screening. Un limite della citologia cervico-vaginale è la possibilità di falso negativo legato a: errore di prelievo, errore di screening, errore di interpretazione.
L'errore di prelievo può essere monitorato dalla definizione di adeguatezza introdotta dal TBS 1991
L'errore di screening può essere contenuto da un adeguato carico e variabilità di lettura citologica dell'operatore (essendo legato alla ripetività ed alla monotonia del lavoro)
L'errore di interpretazione è strettamente associato alla problematica delle cellule squamose atipiche di incerta interpretazione (ed in minor misura a quelle ghiandolari).
E' infatti esperienza comune , in corso di CQ (rilettura dei citologici precedenti una lesione di alto grado) rilevare a volte rari elementi di incerta interpretazione.

Come vogliamo chiamare questa "zona grigia" che non rientra nelle molteplici tipologie morfologiche correlate alla normale e ben conosciuta reattività dell'epitelio cervicale?
Nel tempo si sono utilizzate varie categorie : II-III o III di Papanicolaou, Borderline per la classificazione inglese, ascus per il TBS o negativo da rivedere citologicamente a controllo ravvicinato per alcune realtà, comunque rimane un entità morfologicamente esistente anche se non ben definibile che il citologo non ritiene sicuro inviare ad un controllo triennale.

Ho molto apprezzato gli sforzi di Kurman per cercare di definire l'indefinibile. E' indiscutibile che esistono molte tipologie di ASCUS permettetemi questo termine) e che sia possibile nella maggior parte dei casi indicare la più probabile lesione sottesa dagli elementi cellulari analizzati. E' possibile che in alcuni ( ma rari casi ) si possa indicare la probabile origine HSIL.
Rimane comunque una percentuale ( si tratta di discutere di che entità ma che nella nostra realtà è ampiamente inferiore agli indicatori europei) di alterazioni di natura incerta derivante non tanto da non ben definiti criteri morfologici ma piuttosto da un limite della citologia esfoliativa.
Le cellule osservate infatti non derivano necessariamente dalla zona centrale della lesione ma da un pool rappresentativo di quanto è stato possibile prelevare anche in base alla localizzazione della lesione stessa.

Nella realtà in cui opero ( Regione Emilia Romagna ) è stato possibile, analizzando i dati della scheda di sorveglianza dello screening, comparare le percentuali di ASCUS delle diverse realtà ed analizzare la distribuzione per età.
Si sta quindi ragionando su una possibile riduzione di alcune tipologie di ASCUS in età perimenopausale. La modificazione dei criteri morfologici ( e quindi la riduzione percentuale di questa categoria ) deve derivare da un analisi dei dati e dei criteri morfologici e non da un tentativo di raggiungere standards definiti a priori.

Sulla base di quanto esposto penso che l'uso della determinazione HPV al fine di migliorare la caratterizzazione citologica e la gestione dei casi con citologia ASCUS ( o come la si voglia chiamare) sia utile ma occorre definire in quali casi sia opportuno utilizzare tale metodica.

Se infatti la determinazione HPV, rappresentando un costo aggiuntivo, deve costringere il citologo ( cosi come è avvenuto per il controllo colposcopico obbligatorio) a contenere la categoria del dubbio entro percentuali di scarsa sicurezza non mi sembrerebbe un gran risultato. (Non per paura delle problematiche medico-legali ma al fine della resa e dell'efficacia dell'intervento di screening)

In una percentuale consistente di ascus la ripetizione dell'esame citologico a controlli più ravvicinati è in grado di ricondurre questi casi nell'ambito della negatività a periodicità regolare, fermo restando che anche questa percentuale deve essere monitorata perchè non deve rappresentare un contenitore di insicurezze. In un altra percentuale di casi in cui l'esame citologico fornisce risposte alterne e poco coerenti per il ginecologo che deve gestire la donna ritengo che la determinazione HPV sia utilissima, cosi' come penso sia molto utile in caso di non concordanza cito-colposcopica o cito-istologica anche per lesioni di maggiore entità ( LSIL o HSIL ) per concludere nel minor tempo possibile il percorso diagnostico-terapeutico.

Cordialmente
Maddalena Camerlo


 

Ciatto (28 Aprile 2004)

Trovo spunto in alcune riflessioni di Camerlo per puntualizzare il mio pensiero in merito

"Un limite della citologia cervico-vaginale è la possibilità di falso negativo legato a: errore di prelievo, errore di screening, errore di interpretazione.
L'errore di prelievo può essere monitorato dalla definizione di adeguatezza introdotta dal TBS 1991"

Vale la pena di fare una precisaizone terminologica:
in realtà il prelievo inadeguato non configura un falso negativo, anche se, ove non sia ripetuto o non sia corretto, può configurare un fallimento dello screening: questa eventualità si misura con il tasso di inadeguati l'errore di prelievo, invece, è compatibile con un falso negativo "adeguato" nel senso che esiste abbondante cellularità ma non è stata campionata tutta la giunzione: questa eventualità non si misura con il tasso di adeguati ma con il tasso di veri negativi alla revisione, anche se questa eventualità dipende anche da altre condizioni, quali la neoplasia non desquamante

"L'errore di screening può essere contenuto da un adeguato carico e variabilitaàdi lettura citologica dell'operatore (essendo legato alla ripetività ed alla monotonia del lavoro)
L'errore di interpretazione è strettamente associato alla problematica delle cellule squamose atipiche di incerta interpretazione (ed in minor misura a quelle ghiandolari)"

E' molto difficile differenziare a posteriori tra i due tipi di errore che saono di scarsa utilità pratica: infatti se alla revisione si vedono alterazioni che dovevano essere date per positive è sostanzialmente impossibile ricostruire se sono sfuggite (errore di screening) o sono state sottovalutate (errore di interpretazione).
Inoltre, anche se è vero che un falso negativo (sia per distrazione che per sottovalutazione) è più facile accada in presenza di alterazioni minori (ASCUS o AGUS) non è assoluatmente escluso che alla revisione il caso venga classificato LSIL o anche HSIL, anche se non è frequente

"Ho molto apprezzato gli sforzi di Kurman per cercare di definire l'indefinibile"
.
io no, era chiaro che era indefinibile e quindi è certamente stata una perdita di tempo: una classificazione, quale quella citologica, che si propone (questo è l'assunto dello screening) solo di definire diverse probabilità di CIN2+, non può essere suddivisa in più di 4 livelli (1 negativo e 3 di crescente VPP) e si potrebbe discutere se i livelli anormali non debbano essere solo 2. Ogni referto deve comportare un diverso comportamento strettamente conseguente al loro VPP (ad es. inadeguato=ripetizione immediata, negativo=ritorno allo screening, ASCUS=ripetizione a 6 mesi, LSIL=colposcopia con bassa probabilità di CIN2+ quindi limitata aggressività bioptica, HSIL+=colpscopia con elevata probabilità di CIN2+ quindi elevata aggressività bioptica) Pensare a più di 4 gradi condanna inevitabilmente alla bassa riproducibilità e al fallimento dello scopo della classficazione perchè ci ritroviamo con più categorie che sottendolo lo stesso comportamento protocollare e quindi posso essere assimilate.
Faccio un esempio: ove si definisse una categoria (ad es. ASCUS-R) che ha un VPP così basso da poter rinviare a screening, non ha senso matenerla e va modificata in negativo. Un'altro esempio potrebbe essere ASC-H: ove venisse dimostrate che ASC-H ha un VPP comparabile a LSIL o a HSIL tanto vale chiamarla in questo modo.

"E' indiscutibile che esistono molte tipologie di ASCUS (permettetemi questo termine) e che sia possibile nella maggior parte dei casi indicare la più probabile lesione sottesa dagli elementi cellulari analizzati"
questo non è mai stato dimostrato nei fatti: le ASCUS sono la categoria meno riproducibile in citologia vaginale, variano in frequenza dallo 0.1 al 5% (50 volte) e quando le si sottoclassifica, per capire quali lesioni sottendono (ASCUS-R e ASCUS-S, ad esempio) tale sottoclassificazione non è assolutamente accurata

"E' possibile che in alcuni ( ma rari casi ) si possa indicare la probabile origine HSIL".
è quello che si tenta di fare con le ASC-H ma non ci sono ancora un numero sufficiente di studi ampi e seri (con colposcopia di tutte le ASC-US per vedere quante CIN2+ si perdono approfondendo solo le ASC-H) che dimostrino che la cosa funziona.
Se invece il fine della categoria ASC-H è quello di selezionare casi con elevata probabilità di CIN2+ e la cosa funziona allora tanto vale chiamare questi casi HSIL (o LSIL se si rivelasse che ASC-H ha un VPP simile a LSIL)
"Rimane comunque una percentuale ( si tratta di discutere di che entità ma che nella nostra realtà è ampiamente inferiore agli indicatori europei) di alterazioni di natura incerta derivante non tanto da non ben definiti criteri morfologici ma piuttosto da un limite della citologia esfoliativa.Le cellule osservate infatti non derivano necessariamente dalla zona centrale della lesione ma da un pool rappresentativo di quanto è stato possibile prelevare anche in base alla localizzazione della lesione stessa".
questa è una illazione in quanto nella lettura non si sa niente di come è stato fatto il campionamento rispetto alla lesione: è vero che una lesione di alto grado campionata marginalmente può dare una sottostima citologica ma questo non è possibile determinarlo alla citologia

"Nella realtà in cui opero ( Regione Emilia Romagna ) è stato possibile, analizzando i dati della scheda di sorveglianza dello screening, comparare le percentuali di ASCUS delle diverse realtà ed analizzare la distribuzione per età.
Si sta quindi ragionando su una possibile riduzione di alcune tipologie di ASCUS in età perimenopausale."

il passaggio di un certo numero di ASCUS a negativo può essere una soluzione, modificando la soglia, quando le ASCUS siano troppo frequenti. Ma anche se questo risultato sarà ottenuto, il probela delle ASCUS rimarrà, se pure in misura minore

"La modificazione dei criteri morfologici ( e quindi la riduzione percentuale di questa categoria ) deve derivare da un analisi dei dati e dei criteri morfologici e non da un tentativo di raggiungere standards definiti a priori."
l'unica analisi dei dati che consente di modificare i criteri di sospetto è il diverso VPP di CIN2+ alla colposcopia di routine di tutti i casi in esame, almeno per il tempo necessario a determinare il VPP

"Se infatti la determinazione HPV, rappresentando un costo aggiuntivo,....."
il triage HPV avrà sempre un costo aggiuntivo: il problema è se si ripaga in termini di risparmio di colposcopie e biopsie inutili

"...deve costringere il citologo (cosi come è avvenuto per il controllo colposcopico obbligatorio)
la scelta di fare la colposcopia in tutte le ASCUS non è "obbligatoria"
ma va fatta sulla base del VPP di ASCUS determinato, centro per centro, con uno studio propsettico di colposcopia a tappeto: che poi in moltissimi dei centri italiani questo non sia stato fatto e la scelta della colposcopia di routine sia stata fatta in maniera acefala, senza una studio di validazione, è un'altra cosa...

"...deve costringere il citolgo...a contenere la categoria del dubbio entro percentuali di scarsa sicurezza non mi sembrerebbe un gran risultato. (Non per paura delle problematiche medico-legali ma al fine della resa e dell'efficacia dell'intervento di screening)"
Il citologo non deve essere "costretto" in alcun modo dall'eventuale adozione del triage HPV, che avviene "a valle" della sua diagnosi
Il citologo deve fornire categorie diagnostiche precise (inadeguato, negativo) o con preciso VPP di riferimento. Se alcune categorie (tipicamente ASCUS) risultano avere un VPP basso (dopo che il citologo ha fatto tutti gli sforzi possibili per migliorare tale aspetto) per cui dispiace inviare inutilmente la maggioranza dei soggetti con questa categoria citologica al secondo livello, allora vanno escogitati sistemi correttivi quali, ad es.
- ripetere a 6 mesi e approfondire solo i persistenti
- fare triage con HPV
sistemi che non vengono scelti dal citologo per la sua competenza specifica ma da chiunque sia a gestire il programma complessivo

"In una percentuale consistente di ascus la ripetizione dell'esame citologico a controlli più ravvicinati è in grado di ricondurre questi casi nell'ambito della negatività a periodicità regolare,..."
Io ci credo, infatti Firenze ha adottato la ripetizione a 6 mesi, ma molti centri non ci credono e continuano a mandare le ASCUS a colposcopia: in effetti la ripetizione a 6 mesi perde un certo numero di CIN2+ (20% circa) e può non essere la soluzione ideale, il triage HPV può essere una soluzione migliore. Ma deve essere chiaro che l'invio di tutte le ASCUS a colposcopia non è comunque una soluzione accettabile.


 

(02 Maggio 2004)

Camerlo:
Non credo debbano decidere i citologi le modalita' di gestione delle diverse alterazioni citologiche ma penso sia loro compito trovare una uniformita' di terminologia per rendere l'elaborazione dei dati più significativa ai fini di una decisione operativa.
Ciatto:
l'uniformità di terminologia non può essere trovata in abse alla semeiotica (troppo soggettiva per questa categoria) ma solo in base ad una verifica del VPP. Solo verificando che la stessa categoria ha un VPP simile si può essere certi di "significare la stessa cosa"

Camerlo:
Es.: se è possibile considerare ASCUS-R come negativo ( a mio avviso è possibile solo ove il protocollo permetta in questi casi una ripetizione citologica ) deve essere una decisione condivisa e possibile per tutti.
Ciatto:
a) una lesione per cui si prevede una ripetizione non può essere un "negativo", concetto che ammette solo il ritorno allo screening.
b) condividere la decisione di cosa fare di ASCUS-R non può dipendere da una decisione presa a tavolino ma solo dalla verifica del VPP di tale categoria.
Trattandosi di una categoria poco riproducibile, è verosimile che al stessa categoria abbia diversi VPP in diversi laboratori: ove ciò fosse (e così è per il momento) non ci sarebbe niente di male se la stessa categoria nominale prevedesse diverse scemte protocollari in funzione del VPP verificato localmente. E' il VPP quello che conta, non il nome che si da alla categoria

Camerlo:
In qualunque categoria ben definita e riproducibile del TBS negativo, LSIL, HSIL ) si inseriscano le ASCUS o sottogruppi di esse si abbassa il VPP della categoria in questione essendo per definizione una categoria a valore predittivo incerto, l'importante è avere un comportamento comune e condiviso.
Ciatto:
concordo che ovunque si facciano confluire le ASCUS esse modificheranno il VPP della categoria in cui confluiscono (aumentandolo nel caso che confluiscnao nel negativo, diminuendolo se confluiscono in LSIL>).
L'importante, nell'interesse (e quale altro ?) del paziente, è avere un comportamento comune condiviso, ma relativo ai VPP (verificati), non della terminologia diagnostica.

Camerlo:
Penso inoltre che sia compito del primo livello segnalare, in questo bellissimo lavoro di collaborazione tra varie figure professionali, le eventuali difficolta' in cui ci si può venire a trovare sul campo a seguito di decisioni protocollari.
Ciatto:
l'unico modo "comprensibile" e "universale" con cui il primo livello può comunicare ad altre professionalità è rivelare il VPP delle proprie categorie diagnostiche.

Camerlo:
Riguardo questi temi mi piacerebbe sentire anche il parere di altri colleghi citologi.
Ciatto:
è quello che spero anche io, purchè gli iscritti al Gisci frequentino il sito e i forum di discussione.


 

Voglino Gianfranco  (31 Luglio 2004)

A proposito del dibattito circa il Triage HPV mi fa piacere vedere che esiste un dibattito costruttivo!
Il sottoscritto, unitamente al gruppo dell'Ospedale Sant'Anna ,ha introdotto l'argomento HPV nellontano 1993 e, quindi, può disporre di una mole di dati e rtelative esperienze.
I punti chiave e soprattutto di ordine generale sono 3:
1-non solo i cancri della cevice ma tutte le lesioni displastiche del collo dell'utero sono determinate da infezioni da HPV
2- la sensibilita' del test HPV si attesta su valori superiori al 95% con bassa specificita' mentre il papatest ha valori nettamente inferiori di sensibilita' ma alta specificita'.
3- il paptet è un esame morfologico, asettico e senza ricadute etiche; il test HPV rientra nelle malattie sessualmente trasmesse (MST) con importanti risvolti etico comportamentali
Le domande nate in tutti i paesi del mondo sono state:
- Cosa usare come test di scrrennig? Per sifilide, epatiti, ecc si usa sempre un test ad alta sensibilita' per poi passare ad uno altamente specificifico
- La nostra popolazione è preparata al passaggio MORFOLOGIA-MST?

Gli studi scaturiti da tali questioni sono stati essenzialmente 2:
studio ALTS (Ascus-Lsil-Triage-Study) e recentemente HART (HPV-Alternetive-Routine-Test)
L'ALTS oTriage ha dato risultati scarsi deludenti in quanto è servito essenzialmente nel risolvere alcunii dubbi del citologo: IL PROBLEMA SENSIBILITA' RIMANE E SONOI CITOLOGICI FALSI NEGETIVI!
In 11 anni di esperienza non ho mai visto un cancro in una donna con risultato di HPV negativo. Mentre un buon 50% riportava un paptest dubbio se non negativo!
In Italia, inoltre, è inutile parlare di risparmio in colposcopie: da noi costa meno una colposcopia che un HPV-test, anche se quest'ultimo è destinato a scendere di prezzo!
Lo studio HART è molto moderno ma azzardato ed un primo lavoro è stato pubblicato da Cuzick et al, Lancet dic. 2003!
Funzionerebbe bene in paesi senza o con scarsa citologia (in questi ultimi metterei anche l'Inghilterra) e soprattutto è legato al concetto, a livello della popolazione, del problema MST!
A mio modesto parere, per concludere, non esaspererei le correlazioni paptest-HPV! Sono sistemi e metodologie completamente differrenti anche se portano alla stessa finalita'. Sarebbe come comparare l'attendibilita' della previsioni del tempo comparando i dati barimetrici del satellite con l'osservazione delle nuvole!
Buon lavoro a tutto il gruppo!
Gianfranco VOGLINO


 

Ciatto Stefano (31 Luglio 2004)

Gent.mo Dr Voglino
mi permetto di fare commenti per punti ad alcune Sue osservazioni

L'ALTS oTriage ha dato risultati scarsi deludenti .....
Dipende dal punto di vista: ALTS, come molti altri studi, confema che nei casi di ASCUS, troppo aspecifici per giustificare la colposcopia di routine, il triage con HPV è molto più efficace ed efficente del controllo Pap a 6 mesi che attuamente costituisce lo standard internazionale. In un paese come il nostro dove i centri continuano ad accertare con colpscopia tutte le ASCUS con un valore predittivo positivo irrisorio, introdurre la pratica del triage HPV sarebbe assolutamente conveniente quanto a cost -effectiveness

In Italia, inoltre, è inutile parlare di risparmio in colposcopie....

non è propriamente vero che una colposcpia costa meno del pap test. I costi della colposcopia sono comprensivi delle biopsie, molto spesso inutili, che ne scaturiscono e, considerando la scarsa specificità della colposcopia, queste sono tante. Se è vero che il Italia la colposcopia costa poco rispetto al Nord Europa, certamente costa più del Pap test, sia che la si consideri a tariffario (Pap test vs. colposcopia + biopsia colpodiretta + esame istologico) che a costo vivo reale

Lo studio HART è molto moderno......

Le critiche che si possono muovere (e lo fa anche il recente documento IARC) all'uso di HPV come test di screening sono numerose
- i costi sono decisamente più alti
- la specificità di HPV, specie nelle giovani, è bassa, non dell'ordine di quanto si vorrebbe da un test di screening, e non sono ancora stati essi a
punto criteri differenziali di positività (ad es. verificare, almeno in certe fasce di età, la persistenza dell'infezione)
- questo al momento comporterebbe un carico elevato di approfondimenti colposcopici e bioptici gran parte dei quali si rivelebbero inutili
- la condizione HPV+, a differenza di quella PAP+ con colpo negativa, è più facile che generi follow-up intensivo, con costi aggiuntivi
- si sa che HPV è altrettanto se non più sensibile di Pap, ma questo non vuol dire che sia più efficace, dato che Pap, se ripetuto correttamente, ha una efficacia pari a quasi il 98%
- non si considera l'impatto della sovradiagnosi (e sovratrattamento) di infezioni HPV e displasie HPV+ non evolutive (ricordiamoci che l'80% delle CIN2 regredisce spontaneamente)
- non è chiaro l'impatto psicologico della condizione HPV+
- nonostante molti lo affermino non si capisce come il test HPV sia più proponibile in paesi in via di sviluppo "che non si possono permettere la
tecnologia di un Pap". A parte i costi, che sono più elevati e certo non a portata delle tasche dei paesi poveri, la tecnologia Pap è dell'800 e
presume uno speculum, una spatola (come per HPV) un vetrino e un fissatore e un microscopio con lettore a fronte di un laboratorio biomolecolare con tecnici specializzati addetti ????

A mio modesto parere, per concludere, non esaspererei le correlazioni paptest-HPV...

non si tratta di esasperare le correlazioni. Lo screening si fa con Pap test, è fuori discussione. il test HPV è in sperimentazione (chiaramente a
fronte di Pap test), soprattutto con l'intento di elaborare un protocollo d'uso che lo renda competitivo (quantoa cost effectiveness) con Pap test
(allungamento della frequenza di screening, ad es.)

Stefano Ciatto MD

 

I cookie di questo sito servono al suo corretto funzionamento e non raccolgono alcuna tua informazione personale. Se navighi su di esso accetti la loro presenza. Se non si modificano le impostazioni del browser, l'utente accetta - Per maggiori informazioni.

Accetto i cookie per questo sito.